El uso de antibióticos en la medicina moderna es muy útil para la reducción de mortalidad infantil o el aumento de la esperanza de vida. Sin embargo, el número de infecciones debido a bacterias resistentes a los antibióticos ha aumentado notoria y globalmente durante los últimos años. Actualmente, la resistencia a los antibióticos es una de las mayores amenazas a las que se enfrenta la salud humana. Se calcula que en Europa y Estados Unidos mueren alrededor de 25000 personas anualmente por multi-resistencia a estos fármacos. Además, hay una escasez en el desarrollo de nuevos antibióticos que puedan reemplazar a los que ya están disponibles para el tratamiento de infecciones provocadas por estos patógenos multi-resistentes. En este artículo explicamos de forma sencilla los mecanismos que tiene una bacteria para resistir a los tratamientos antibacterianos, haciendo énfasis en cómo este problema afecta a las Enfermedades de Transmisión Sexual (ETS).
Mecanismos de resistencia a antibióticos
La resistencia antibiótica la confieren una serie de genes que pueden ser trasferidos entre bacterias. Las bacterias pueden poseer lo que se denomina una resistencia intrínseca, es decir un mecanismo propio que permite resistir al efecto de un medicamento como resultado de una característica estructural o funcional propia del microorganismo. En este sentido, se han realizado múltiples estudios científicos para identificar los genes responsables de esta resistencia interna de la bacteria. Gracias a estos, es posible definir nuevas combinaciones de medicamentos capaces de inhibir los mecanismos moleculares internos o favorecer la actividad de otros antibióticos, así como crear nuevos fármacos con un mayor efecto contra organismos intrínsecamente resistentes.
Por otro lado, las bacterias también pueden desarrollar una resistencia denominada adquirida. Este tipo de resistencias se organizan en tres categorías.
- En primer lugar, las bacterias pueden reducir la cantidad intracelular de antibiótico bien por una escasa penetración del medicamento o por el eflujo de este desde el interior hacia el exterior. En este sentido, se producen cambios en las proteínas de la pared bacteriana que impiden la entrada de algunos medicamentos o perturban los sistemas de transporte promoviendo incluso la salida del antibiótico desde el interior de la bacteria al exterior. Esto provoca que la cantidad del antibacteriano intracelular no sea suficiente para actuar eficazmente.
- En segundo lugar, existen microorganismos que modifican la diana terapéutica, reduciendo o evitando la actividad del tratamiento sobre esta. Por ejemplo, el grupo antibiótico de las quinolonas afecta de forma selectiva al dominio ligasa de la enzima ADN girasa bacteriana. Se han descrito mutaciones en esta enzima que hacen que el antibiótico tenga una menor afinidad por la ella y por tanto se reduzca considerablemente la acción del fármaco.
- Por último, las bacterias pueden desarrollar mecanismos de hidrólisis o modificación del antibiótico que provocan su inactivación parcial o total. Comúnmente, la bacteria produce enzimas para la inactivación del antibiótico siendo las más conocidas las las betalactamasas, que pueden ser producidas por muchas bacterias. Las betalactamasas rompen una estructura molecular común llamada anillo betalactámico presente en antibióticos como las penicilinas y las cefalosporinas.
Cabe destacar que algunas resistencias se pueden transferir entre microorganismos. En este caso una bacteria adquiere la información genética responsable de la resistencia de otros microorganismos mediante diversos mecanismos como son el picking-up y la recombinación genética.
Resistencia a antibióticos en ETS
La resistencia a antibióticos es también frecuente en el campo de las ETS siendo el caso más conocido el de la gonorrea. La Neisseria gonorrheae, bacteria responsable de esta enfermedad, ha desarrollado resistencias a casi todos los antibióticos utilizados para su tratamiento. El hecho de que sea resistente a una amplia variedad de medicamentos la hace una bacteria multi-resistente. Hace 80 años era fácil de detectar y de curar mediante a una dosis única de antibiótico. Sin embargo, durante los últimos años se ha observado un incremento de casos en los que los antibióticos no pueden frenar la infección convirtiéndose en un problema de Salud Pública de primer nivel. El uso desmedido e inapropiado de medicamentos, antibióticos “piratas” de baja calidad y las mutaciones genéticas del microorganismo han contribuido al progreso de la resistencia de la N. gonorrhoeae. Para tratar de controlar este problema, resulta indicado realizar un estudio de resistencias previo al tratamiento de la gonorrea. Estos consisten en crecer la bacteria en placas que contienen diferentes antibióticos. Si la bacteria crece en alguno de estos cultivos significa que tiene resistencia al antibiótico que esté presente en la placa.
Para lograr ser resistente a los antibióticos, a bacteria responsable de la gonorrea tiene la habilidad de coger fragmentos de ADN de otros microorganismos alterando así su información genética. Algunos de los genes que adquiere son aquellos que permiten evadir la acción de los fármacos. Gracias este proceso de “maquillaje genético” las diferentes cepas de N. gonorrhoeae se han vuelto resistentes a todos los antibióticos salvo a las cefalosporinas. No obstante, también se han registrado casos de tratamientos fallidos con cefalosporinas lo que aumenta aún más la amenaza de la gonorrea como infección multi-resistente. Debido a esto, la OMS recomienda que se realice un control exhaustivo de la presencia de resistencia a las drogas de la bacteria de la gonorrea.Uno de los avances biotecnológicos más útiles para este control es el uso de herramientas de secuenciación de ADN que permiten descubrir si el paciente posee una infección resistente
En el caso del VIH, que aunque se trata de un virus y por lo que no se trata con antibióticos sino con otro tipo de medicamentos, tiene una gran capacidad para adquirir resistencias a los a los fármacos que se utilizan. Afortunadamente, gracias a la investigación clínica se conoce bien cómo reducir el riesgo de aparición de resistencias a las drogas. Las resistencias en VIH aparecen debido a mutaciones que se producen en el genoma que se pueden reflejar en cambios en las proteínas y enzimas del virus. Dado que la tasa de replicación de VIH es muy alta, estos cambios se acumulan rápidamente. Al ser estas mutaciones aleatorias, muchas de ellas ponen en desventaja al VIH. Sin embargo, algunas de estas alteraciones genéticas son responsables de la resistencia los fármacos ya que producen cambios que permiten al virus replicarse en presencia del medicamento..Estas modificaciones se suelen producir en las proteínas virales que son la diana terapéutica de los antirretrovirales como son la transcriptasa inversa, la integrasa,la proteasa y la glicorpteína gp41.
En las personas la adquisición de cepas de VIH resistentes a antirretrovirales se puede producir de tres formas:
- Transmisión de una cepa de VIH resistente desde una persona a otra.
- En la profilaxis pre-exposición cuando se utiliza de forma continuada para evitar el contagio se ha sugerido que puede incrementar el riesgo de desarrollar resistencias.
- Durante el tratamiento contra el virus se puede adquirir la resistencia por cambios en el genoma y selección de las cepas resistentes.
Por último, hacemos hincapié en la resistencia antibiótica del Treponema pallidum, la bacteria causante de la sífilis. Aunque todavía sigue siendo clínicamente útil el uso de macrólidos, se ha demostrado que el treponema puede volverse resistente estos y otros antibióticos de segunda línea. En principio, la sífilis debería ser una infección relativamente sencilla de erradicar dado que los humanos son el único reservorio natural, los métodos de diagnóstico son relativamente baratos y la infección es tratable con una única dosis de penicilina. No obstante, la reaparición de la bacteria en zonas donde se había erradicado y la no existencia de vacunas para prevenir la infección, han reactivado la alarma sanitaria a nivel mundial.
Recientemente, se ha descubierto una resistencia de esta bacteria a los macrólidos que se usan contra la sífilis que además compromete el efecto de fármacos alternativos a la penicilina como la azitromicina. No obstante, aún no se han descrito resistencias a la otra alternativa de la penicilina, las tetraciclinas. Sin embargo, el uso inapropiado de terapias de tetraciclinas puede contribuir a la aparición de cepas resistentes a estos antibióticos agotándose las alternativas a la penicilina. Estos problemas requieren soluciones tales como la investigación de nuevos tratamientos, la mejora en el diagnóstico y el desarrollo de vacunas.
En resumen, la resistencia de los microorganismos a los antibióticos es un problema real, y grave qué afecta ya al tratamiento de numerosas infecciones como la gonorrea o la sífilis. La investigación se debe dirigir hacia la secuenciación de los microorganismos resistentes para determinar la información genética que está detrás de la resistencia antibiótica y , para poder conocer de forma precoz las características de las infecciones y utilizar tratamientos más adecuados. También se debe intensificar la investigación de vacunas, que eviten estas infecciones in la necesidad del uso de antibióticos, y en el descubrimiento de los factores causantes de la resistencia para poder así actuar ante ellos.
Fuentes: CDC, WHO, POZ, Nature, AAC
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Telmo Díez Pérez (estudiante del Grado de Ingeniería Biomédica de la Universidad Carlos III con Beca de prácticas Santander CRUE-CEPYME) supervisado por el Dr. Enrique Álvarez Gómez.
